INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

INTRODUCCIÓN

Virus Papiloma Humano VPH

El virus del papiloma humano genital (también conocido como VPH) es la infección de transmisión sexual (ITS) más frecuente. Existen más de 40 tipos de VPH que pueden infectar las zonas genitales de los hombres y las mujeres. Estos tipos de VPH también pueden infectar la boca y la garganta. La mayoría de las personas que resultan infectadas por el VPH ni siquiera lo saben.

Se ha establecido que la prevalencia actual será de un 10% en países desarrollados y de un 15% en las zonas en vía de desarrollo.

Células de la lámina basal

Las manifestaciones varían según los grupos de edad, en adultas jóvenes lo más frecuente serán verrugas genitales; en mujeres de más edad presentarán otras manifestaciones.

El mecanismo de transmisión más frecuente es la inoculación por los microtraumatismos durante el coito. Las zonas más frecuentemente afectadas son la zona de transformación del cérvix y la línea pectínea del canal anal. Tambien es posible la transmisión por fómites y la autoinoculación, ya que el virus es muy resistente.

La invasión se producirá en las células de la lámina basal, los queratinocitos. En ellos se produce la replicación viral, que tras un periodo de incubación, cuando hay un acúmulo de células infectadas se formará el condiloma o verruga genital.

De todos los serotipos del HPV los implicados en la formación de condilomas serán el 6, 11 y el 42; la capacidad oncogénica la tienen los serotipos 16, 18, 31, 33 y 35, que infectan más frecuentemente el cuello uterino y el tercio superior de la vagina.

El VPH se transmite por contacto genital, más a menudo por las relaciones sexuales vaginales y anales. El VPH también se puede transmitir por las relaciones sexuales orales y el contacto entre partes genitales. El VPH se puede transmitir entre parejas heterosexuales y homosexuales, aun cuando la pareja infectada no tenga signos o síntomas.
Una persona puede tener VPH años después de haber tenido contacto sexual con una pareja infectada. La mayoría de las personas infectadas no saben que están infectadas o que están transmitiendo el virus a su pareja. También es posible contraer más de un tipo de VPH.
En muy pocos casos, una mujer embarazada que tiene el VPH genital puede transmitir el virus a su bebé durante el parto. Si esto ocurre, el bebé puede contraer papilomatosis respiratoria recurrente.

PATOGÉNESIS

La infección ocurre pronto después del comienzo de la primera relación sexual y la más alta prevalencia se observa en mujeres de menos de 25 años de edad. Luego la prevalencia decrece rápidamente. Se dice que las infecciones por VPH son transitorias, pero varios factores incrementan la persistencia: genéticos, o adquiridos como la edad, la inmunodepresión, la contracepción oral, el tabaquismo, y factores virales (genotipo, variantes, carga viral, integración).

El VPH es altamente transmisible y se considera hoy día como la enfermedad de transmisión sexual más frecuente en la mayoría de las poblaciones. Aunque muchas de las mujeres infectadas con este virus se negativizan en los 2 años siguientes a la infección, las que presentan persistencia de infección con virus de alto riesgo están, valga la repetición en mayor riesgo de desarrollar cáncer cervical.

La infección por VPH puede ser asintomática e inofensiva. El sistema inmune combate la infección, que luego se resuelve por si misma, con diferentes tiempos para lograr la resolución.
Por otro lado se desconoce si las infecciones persistentes por el VPH se caracterizan por una detección continua del virus, o por un estado de latencia viral durante el cual el virus no se detecta, para luego reaparecer más tarde. La distinción entre una infección persistente o transiente es arbitraria y depende tanto del tiempo del muestreo en relación con la historia natural de la infección y el intervalo entre muestras. Los estudios longitudinales muestran que las infecciones por VPH recurrentes no ofrecen evidencia de que el episodio recurrente se correlacione con la re-emergencia del mismo genotipo, pero la detección secuencial o concurrente de otros tipos de VPH es común. No existe aún evidencia de competencia entre los tipos de VPH, pero frecuentemente muestran un riesgo aumentado de adquisición de nuevos tipos de VPH las pacientes ya infectadas, comparadas con aquellas que habían sido VPH-negativas.

Se ha planteado que hay especificidad de los tipos virales por las diferentes partes del cuello uterino, lo que podría contribuir a las diferencias en el potencial carcinogénico, así como también hay diferente distribución de los tipos virales en diferentes regiones del mundo, por ejemplo en Corea los más de mayor prevalencia han sido el 52, 58 y 51.
Más recientemente se ha encontrado que el VPH 18 es más oncogénico que el VPH 16, aunque éste último es más prevalente.

SIGNOS Y SÍNTOMAS
La mayoría de las personas infectadas por el VPH no presentan síntomas o problemas de salud. En el 90% de los casos, el sistema inmunitario del cuerpo elimina de manera natural la infección por el VPH en un periodo de dos años.

- Pero hay ocasiones en que ciertos tipos de VPH causan verrugas genitales en hombres y mujeres. En casos inusuales, estos tipos de virus también causan verrugas en la garganta, una afección llamada papilomatosis respiratoria recurrente o PRR.
- Otros tipos de VPH pueden causar cáncer de cuello uterino. Estos tipos de VPH también pueden ocasionar otros cánceres graves aunque menos frecuentes, como los cánceres de vulva, vagina, pene, ano y de cabeza y cuello (lengua, amígdalas y garganta).

Los tipos de VPH que pueden causar verrugas genitales no son los mismos que los que causan cáncer. No hay manera de saber si una persona con el VPH padecerá cáncer u otros problemas de salud.

Las verrugas genitales por lo general aparecen en las zonas genitales como pequeños granitos individuales o en grupo. Pueden ser pequeñas o grandes, planas o elevadas o en forma de coliflor. Los proveedores de atención médica pueden diagnosticar las verrugas con solo mirar el área genital durante la consulta médica. Las verrugas pueden aparecer semanas o meses después del contacto sexual con una pareja infectada, aun cuando esta persona no tenga signos de verrugas genitales. Si no se tratan, las verrugas genitales pueden desaparecer, quedarse igual o aumentar en tamaño y en número. Las verrugas no se convertirán en cáncer.

CLINICA

El signo principal de la infección por HPV será el condiloma acuminado. Serán evidentes en el 30% de las pacientes portadoras. Se caracteriza por un tumor blanco-rosáceo con varias proyecciones, blando y sesil. El tamaño es muy variable pudiendo alcanzar tamaños que destruyen la normal anatomía perineal (condilomatosis gigante).

Dependiendo del asiento de la infección como puede observar en la tabla, las manifestaciones variarán, teniendo siempre presente la multifocalidad de la infección.

Algunas de las manifestaciones solamente se hacen evidentes tras la aplicación de ácido acético; entrarían dentro de las manifestaciones subclínicas de la enfermedad.

LESIONES CLÍNICAS EN INFECCIÓN POR HPV SEGÚN LA LOCALIZACIÓN
Localización	Lesiones clínicas	Lesiones subclínicas
Vulva	Condiloma acuminado  Condiloma plano	Papilas vestibulares Papilas fusionadas Epitelio acetoblanco
Vagina	Condiloma acuminado Papilas vaginales	Elevaciones blancas, densas Epitelio acetoblanco Punteado inverso
Cuello uterino	Condilomas acuminados Áreas blancas	Tipo mosaico Tipo fl  orido Tipo papilomatoso

  

DIAGNÓSTICO

• Exploración física: Habrá que hacer una exploración minuciosa de toda la zona genital. Incluida especuloscopia de vulva y vagina.

• Vulvoscopia-Colposcopia: Muestra las lesiones sublínicas.

• Citología: Tinción de Papanicolau. No será diagnóstico, sino cribado de lesiones preneoplásicas.

• Biopsia: Es recomendable biopsiar las lesiones cervicales, condilomas gigantes y lesiones papulares-maculares por la asociación con procesos neoplásicos y paraneoplásicos.

• Técnicas de Inmunohistoquímica y medios de detección del DNA como PCR, captura de híbridos, hibridación in situ, Dot-Blot, Southern-Blot sobrepasan la metodología de urgencias

Pruebas de detección viral.

Se han diseñado varias pruebas que difieren en su sensibilidad, especificidad, valores predictivos, y complejidad técnica. Entre ellas: Imunoperoxidasa, la Hibridización in situ con fluoresceína (FISH), el Southern Blot, la Reacción en cadena de polimerasa (PCR) y la prueba de captura híbrida que no solamente mida la carga viral sino que detecta y diferencia entre virus oncogénicos y no oncogénicos.

Entre otras pruebas recientes se encuentra la tecnología Invader, que también se basa en la hibridación de una sonda al ADN viral diana.

Entre las pruebas de sospecha de infección viral estarían la citología orgánica del cuello uterino y la inspección visual del cuello con ácido acético al 5%. La infección por VPH produce cambios importantes en la morfología celular, por ejemplo se observa la formación de una amplia vacuola perinuclear, el núcleo agrandado, irregular e hipercrómico, además de ser posible encontrar binucleaciones. Las células que han sufrido esta serie de cambios son conocidas como coilocitos, y son consideradas como la "huella digital" del VPH.

TRATAMIENTO

La desaparición del condiloma no indica la desaparición del HPV; por lo que debemos tener presente que hay un alto número de recidivas (8-33%).

Hay diversos tipos de tratamiento:

• Extirpación quirúrgica con electrocoagulación.

El tratamiento quirúrgico es una opción que tiene la ventaja de eliminar las verrugas en una única visita. No obstante, estos tratamientos requieren de un entrenamiento substancial, equipamiento adicional y una consulta más extensa. Luego de la aplicación de anestesia local, las VGs visibles pueden ser físicamente destruidas por electrocauterio, en cuyo caso no se necesita hemostasia adicional. Debe tenerse cuidado en controlar la profundidad de electrocauterio para evitar cicatrices. Alternativamente, las verrugas pueden ser removidas por escisión tangencial con tijeras o escalpelo, o por curetaje. La hemostasia puede lograrse con electro bisturí o químicos. Las sutura no es requerida en la mayoría de los casos cuando la remoción se efectúa correctamente. La terapia quirúrgica es más beneficiosa cuando los pacientes tienen un número muy grande de verrugas o el área afectada es muy extensa

• Cirugía con LASER de CO2.

El láser de dióxido de carbono puede ser útil en el manejo de verrugas extensas o intrauretrales, particularmente en aquellos pacientes que no responden a otros tratamientos.

Existe la posibilidad de usar diferentes láseres para tratar VGs; los más frecuentemente usados incluyen CO2

y Nd-YAG (neodymiumyttrium aluminuim garnet). El CO2 emite luz en una longitud de 10,600 nm. La energía se enfoca a un punto en especial por un sistema de lentes y es absorbida por todos los tipos de tejido independientemente de su color.

Dado que la energía se absorbe en 0.1 mm de la piel, se alcanzan muy altas densidades en pequeña cantidad de tejido. En el punto de contacto, el tejido se vaporiza. Las ventajas sobre la cirugía convencional es el control de la destrucción, el menor riesgo de sangrado y la calidad de cicatrización.

El láser Nd-YAG genera una radiación cerca del infrarrojo (1600 nm). Esta radiación es menos absorbida y disipada que la luz visible, por lo que penetra más en la piel. La diferencia con el láser CO2es la coagulación de tejidos más profundos hasta algunos milímetros; la profundidad puede ser controlada por la potencia, el tamaño del impacto y el tiempo de exposición. El haz, a diferencia del CO2 puede ser transmitido por un sistema flexible. Su uso está prácticamente limitado al tratamiento de lesiones uretrales.

• Crioterapia con nitrógeno líquido.

La crioterapia destruye las verrugas por criolisis baja. Los efectos se producen mediante la formación de cristales de agua dentrode las células modificando las concentraciones de solutos.

Mediante acción física del frío se ocasiona la cristalización intra y extracelular, deshidratación y colapso celular, incremento en la concentración intracelular de electrolitos, desnaturalización de lípidos y proteínas de membrana y shock térmico.

Los mecanismos que afectan a la microvasculatura comprenden la trombosis por vasoconstricción de vénulas y arteriolas, modificación del endotelio vascular, incremento de la permeabilidad vascular y aumento de viscosidad sanguínea. Las modificaciones de la circulación concluyen en formación de microémbolos y microtrombos que finalmente producen necrosis isquémica del tejido tratado

• Resina de Podofilino al 10-20%.

Resina de podofilino / Podophyllum (IV, C) Es un extracto alcohólico de rizomas y raíces de

Podophyllum peltatum

La composición del mismo es de podofilotoxina (hasta el 20%), α y β peltatina, desoxipodofilotoxina, dehidropodofilotoxina. Estos constituyentes están presentes en la planta como beta-d glucósidos

Una pequeña cantidad debe ser aplicada a cada verruga y dejada secar sobre la lesión; dosificación o la falta de secado puede resultar en irritación local debido a la extensióndel compuesto a áreas adyacentes. El tratamiento puede ser repetido semanalmente si es necesario. Para evitar la posibilidad de complicaciones asociadas con la absorción sistémica y toxicidad, algunos especialistas recomiendan que la aplicación se limite a <0.5 ml de podofilino o a un área de < 10 cm, de verrugas por sesión. Algunos especialistas sugieren que debe ser lavado luego de 1-4 horas para reducir la irritación local. La seguridad del podofilino durante el embarazo no ha sido establecida, por lo cual no se utiliza.

• Podofilotoxina al 0,5%

1-hidroxi-2-hidroximetil-6,7

metilenedioxi-4-(3',4',5' trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalene-3-ácido carboxílico lactona. Se utiliza en una concentración del 0.5% solución, gel o crema al 0.15%.

Se debe aplicar dos veces por día durante tres días, seguido por 4-7 días sin tratamiento. Este ciclo puede ser repetido, si es necesario, hasta cuatro veces. El área total a tratar no debe exceder los 10 cm y el volumen total

de podofilotoxina debe estar limitado a 0.5 ml por día. La seguridad de podofilox durante el embarazo no ha sido establecida.

Es un extracto purificado del Podophyllum, se une a los microtúbulos, inhibe las mitosis e induce la necrosis de las lesiones, la que es máxima a los 3–5 días. Las recidivas se producen en un 7–38%. Los efectos adversos más frecuentes (50-65% de los casos) incluyen sensación de quemado, dolor, eritema y/o erosiones que duran mientras las verrugas presentan necrosis.

• Imiquimod crema al 5%.

1-(2-metilpropil)1H-imidazol(4,5-quinolin-a-amina). Es un análogo de nucleósidos que aplicado en forma tópica actúa como un modificador de la respuesta inmune induciendo la producción de interferón α y γ produce el reclutamiento de células T CD4+ T lo que conlleva a la regresión de las lesiones.

Los pacientes deben aplicarse imiquimod 5% crema una vez por día al acostarse, tres veces por semana por hasta 16 semanas. El área de tratamiento debe lavarse luego de 6-10 horas. La seguridad de imiquimod durante el embarazo no ha sido establecida. Son comunes las reacciones inflamatorias las que usualmente son de leves a moderadas, aunque pueden llevar a la suspensión del tratamiento

• Interferón.

El interferón, tanto natural como recombinante, utilizado para el tratamiento de VGs ha sido administrado en forma sistémica (Ej, subcutáneo en un sitio distante o IM) e intralesional (Ej, inyectado en las verrugas). El interferón sistémico no es efectivo. La eficacia y recidivas del interferón intralesional son comparables a otras modalidades de tratamiento. El interferón funciona debido a su efecto antiviral y/o inmunoestimulante. No obstante, el tratamiento con interferón no se recomienda para su uso rutinario debido al inconveniente de sus vías de aplicación, la necesidad de visitas frecuentes al consultorio, y la asociación de su uso y la frecuente aparición de efectos adversos sistémicos.

VACUNA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

¿Qué es y para qué se supone que sirve?

Existen dos vacunas comercializadas: la tetravalente (VPH-4, frente a tipos 6/11/16/18), y la bivalente (VPH-2, tipos 16/18). Ambas son recombinantes: están compuestas por partículas semejantes a virus (VLP), formadas por las proteínas L1 de las cápsulas de los VPH, y utilizan sales de aluminio como adyuvante.
Las dos vacunas están aprobadas a partir de los 9 años de edad para la prevención de lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical. La versión VPH-4 también está indicada para la prevención de verrugas genitales.
Su acción está mediada por una doble respuesta inmunitaria: humoral, y en menor grado, celular. Parece que esta última es responsable, en parte, de la protección cruzada frente a otros tipos víricos y de la inmunidad a largo plazo.

¿Para qué ha demostrado servir realmente la vacuna?
No existe hasta la fecha ningún ensayo clínico aleatorizado (ECA) que haya evaluado la protección de las vacunas frente al cáncer, pues se necesitan décadas para que una displasia evolucione, si lo hace, a cáncer invasivo, de modo que se precisarían ECA con poblaciones grandes y a largo plazo. Por eso, la comercialización de las vacunas se aprobó según su impacto sobre variables subrogadas (lesiones displásicas) no siempre válidas para predecir resultados en salud (incidencia y mortalidad por cáncer de cuello de útero).
Para interpretar los resultados de los ECA existentes, es necesario considerar tres aspectos:

Buscar datos analizados con intención de tratar. Parte de la complejidad de los ECA sobre vacunas del VPH recae en sus distintos modos de análisis cuyos resultados conllevan interpretaciones dispares. El que mejor remeda la vida real es el análisis por intención de tratar modificado sin restricciones: mujeres que recibieron al menos una dosis (tuvieran o no infección previa), hicieron al menos una visita del protocolo de estudio y cuyos resultados se midieron a partir del primer mes tras la primera dosis.

Escoger datos sobre displasias graves. La validez y fiabilidad de las displasias CIN-3 es mejor que las CIN-1 y CIN-2 (su diagnóstico muestra menor variabilidad y predice mejor la evolución a cáncer invasivo).
Considerar lesiones provocadas por todos los tipos. Deben examinarse todos los tipos de VPH y no solo los cubiertos por las vacunas. De lo contrario, se pierde la oportunidad de estudiar si estas reducirán a largo plazo la incidencia de cáncer o solo reemplazarán unos tipos por otros, disminuyendo así su efectividad.
Es importante resaltar que la vacunación no sustituye a los programas de detección precoz del cáncer de cuello de útero, por lo que habría que mantenerlos.

DUDAS PENDIENTES SOBRE LA VACUNA DEL VPH
• Subgrupos de riesgo. Se desconoce si la efectividad de la vacuna es igual en todas las mujeres o no, lo que daría idea de la necesidad de actuar sobre grupos concretos o sistemáticamente en toda la población. Para ello, los ECA deberían haber estratificado según algunas covariables, por ejemplo, hábitos sexuales; pero, al contrario, los ECA excluían a mujeres con más de 4-5 parejas, precisamente las de mayor riesgo.
• Poblaciones de bajo riesgo. La baja prevalencia de cáncer de cuello de útero e infecciones por VPH en España debe hacer pensar que la eficacia demostrada en los ECA no es directamente extrapolable aquí.
• Infecciones previas. Se sabe que la vacuna no elimina la infección, pero no qué efecto clínico tendría vacunar a mujeres con infecciones previas10. Recientes datos sugieren que esto aumentaría el riesgo de displasia, pudiendo paradójicamente condicionar mayor riesgo de evolución a cáncer de cuello de útero.
• Coinfecciones múltiples. Se desconoce el efecto de la vacuna en mujeres con coinfecciones por múltiples VPH.
• Grupos de edad. Aunque la ficha técnica de ambas vacunas autoriza su administración a partir de los 9 años de edad, los ECA disponibles solo han incluido a mujeres entre 15 y 45 años; en niñas a partir de 9 años únicamente se han realizado estudios de inmunogenicidad. Por otro lado, solo se dispone de un estudio en mujeres entre 25 y 45 años, insuficiente para concluir si la vacuna es eficaz en este grupo de edad donde lo habitual es haber mantenido ya relaciones sexuales y tener, por tanto, más posibilidad de infección.
• Interferencia con otras vacunas y enfermedades. Se desconoce el efecto inmunológico de su administración conjunta con otras vacunas o qué situaciones pudieran disminuir su efectividad, como inmunodeficiencia o enfermedades autoinmunitarias, motivos de exclusión en algunos ECA.
• Relajación de medidas protectoras. La falsa sensación de seguridad al vacunar a escolares y adolescentes podría relajar las medidas preventivas de salud pública, y reducir la efectividad de la vacuna.
• Inmunidad a largo plazo. Hay dudas sobre el mantenimiento de la inmunidad de la vacuna. Los niveles humorales parecen mantenerse altos 9 años, pero más allá solo se dispone de modelos matemáticos. El número de mujeres que se deberán vacunar para evitar un caso de cáncer de cuello de útero variará enormemente según el grado de protección en el tiempo. Se desconoce si serán necesarias dosis de recuerdo o, incluso, si serían suficientes dos dosis iniciales en vez de tres. También se desconoce su efecto sobre la inmunidad natural.
• Protección cruzada y de rebaño. Se postula que la vacuna posee potencial de protección cruzada (a tipos no incluidos en la vacuna) y de inmunidad de rebaño (a personas no vacunadas), lo que añadiría beneficios a los mostrados hasta ahora. Sin embargo, parece que el grado de inmunidad cruzada es bastante modesto, quedaría limitado a algunos tipos emparentados filogenéticamente con los 16 y 18 (sobre todo el 31), y se agotaría con el tiempo. Por otro lado, las evidencias indirectas de inmunidad de rebaño obtenidas al vacunar masivamente a mujeres jóvenes son aún débiles.
• Reemplazo de tipo. Se ha observado que algunas vacunas sistemáticas pueden provocar desequilibrios en la ecología local de los gérmenes favoreciendo el desarrollo de otros tipos no incluidos en la vacuna. En el caso concreto de la vacuna del VPH los datos parecen contradictorios. En un estudio realizado en mujeres de entre 21-29 años sometidas a citologías, la prevalencia de infecciones por tipos oncogénicos es mayor en las vacunadas frente a las no vacunadas (30,8 frente al 24,4 %), mientras que la de virus 16/18 fue similar en ambos grupos (8,1 frente al 8,7 %). Si se confirmara el reemplazo de tipo, habría que estudiar su impacto sobre la incidencia y agresividad de lesiones premalignas y malignas.
• Vacunación escolar. En los paices europeos, han introducido la vacunación en colegios para lograr mayor cobertura. Esto ofrece dudas sobre la autonomía de las escolares y la adecuada obtención del consentimiento informado.